清华大学唐叶峰课题组在有机膦催化领域取得重要进展
有机化学
作者：X-MOL
2024-05-21
有机膦化合物在合成化学中发挥着极其重要的作用。许多有机膦参与的化学反应（如Wittig反应、Mitsunobu 反应以及Lu’s [3+2]环加成）被广泛用于有机合成、材料化学和药物研发等领域。然而，当前大多数有机膦介导/催化的化学转化仍然停留在使用非手性膦试剂的层面，相对而言手性磷催化的不对称反应研究仍然较为滞后，且可选择的手性膦试剂非常有限。此外，有机磷介导的化学反应往往需要使用化学当量的有机膦试剂，并且产生等量的有机膦氧化物作为废弃物。这一弊端不仅降低了合成化学的原子经济性，也大大增加了生产成本，甚至会带来潜在的环境污染问题。解决这一难题的最有效方式是将反应体系中产生的磷氧化物原位还原成三价膦，使其重新参与反应，从而实现有机膦的循环利用。然而，对于手性膦催化的不对称反应来说，如何在确保反应效率和对映选择性的前提下实现有机膦氧化物的原位还原，一直是一个极具挑战性的难题。
近期，清华大学药学院唐叶峰（点击查看介绍）课题组相继在化学领域顶级期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表两篇研究论文 [1,2]，报道了该课题组在手性膦催化的不对称反应和有机磷氧化物还原机理研究方面取得突破性进展。在第一项研究中 [1]，作者首次实现了手性双膦试剂催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应，并展示了其在复杂天然产物合成中的巨大潜力。相关研究论文被选为内封面文章（Supplementary Cover）。在第二项研究中 [2]，唐叶峰课题组报道了他们在有机膦氧化物还原机制方面取得的突破性成果。
图1. 催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应研究及其在天然产物合成中的应用
Aza-Wittig反应是一类重要的有机磷参与的化学反应，主要用于构建含有C=N双键的化合物，反应本身并不直接产生手性中心。近年来，研究人员将有机膦参与的Staudinger/aza-Wittig反应与去对称化概念巧妙的结合在一起，发展出了不对称Staudinger/aza-Wittig反应，使其成为构建手性化合物的合成工具。然而，长期以来，手性膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应可使用的催化剂类型单一，且反应效率和对映选择性通常难以兼顾，这在很大程度上限制了其合成应用价值，尤其在复杂天然产物和药物分子合成方面的应用实例更是极为少见。在本项研究中，作者结合其课题组在天然产物合成方面的需求，提出了以催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应为关键步骤，通过对2，2-二取代-1，3-环己二酮的去对称化操作，实现顺式-3a-芳基氢化吲哚骨架对映选择性合成的设计思想。通过广泛的条件筛选，作者发现手性双膦试剂DuanPhos在不对称Staudinger/aza-Wittig反应中表现出优异的反应性和对映选择性。在此基础上，作者利用独特的质子酸催化、硅烷介导的还原体系，解决了手性双膦催化剂的PIII/PV=O氧化-还原循环问题，从而实现了催化不对称Staudinger/aza-Wittig反应。相比常见的单膦试剂，手性双膦试剂DuanPhos表现出更加优异的反应活性、对映选择性和底物普适性。此外，作者通过实验和计算化学相结合的手段，对手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应机理进行了深入研究，尤其是对原位生成的单氧膦活性物种进行了结构表征和确认，并阐明了其对反应对映选择性的影响。
最后，作者以手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应为关键步骤，针对含有顺式-3a-芳基氢化吲哚骨架的文殊兰型生物碱进行了全合成研究，先后实现了包括(+)-powelline, (+)-buphanamine, (+)-vittatine和(+)-crinane在内的多个天然产物的对映选择性合成，从而展示了其在天然产物合成中的巨大潜力。
图2. 质子酸催化、硅烷介导的P=O键还原反应机理研究
如前所述，实现有机膦催化反应的关键是将产生的五价膦原位还原为三价膦，进而实现催化循环。为此，化学家开发出一系列P=O键还原方法，其中使用最为广泛的是Beller教授于2012年开发的质子酸催化、硅烷介导的P=O还原体系。然而，关于这一还原反应的机制研究非常少见，现有文献中提出的一些可能机理也缺乏充分的理论和实验证据。
在第一项研究中，唐叶峰课题组使用了Beller教授发展的P=O还原体系，并证明其对实现手性双膦的催化循环至关重要。为了进一步揭示该还原体系的反应机制，唐叶峰课题组与美国加州大学戴维斯分校的计算化学家Dean J. Tantillo教授课题组合作，综合利用计算和实验手段，对上述反应机理进行了系统全面的研究，最终揭开了其神秘的面纱。
作者首先对二乙氧基甲基硅烷介导的P=O键还原反应进行了计算模拟。结果表明，质子酸可以直接催化P=O化物的还原，但是在过渡态中磷酸并不是与P=O直接相连，而是与硅烷中的-OEt相连，从而显著降低P=O键还原反应的能垒（图2）。值得强调的是，这一独特的催化反应模式此前从未被报道。
为进一步揭示P=O还原中质子酸倾向于活化硅烷而非P=O的内在化学原理，作者利用PIO、DIAS、ECDA与ETS-NOCV等多种计算手段对该反应机理进行了深入研究。结果表明，该P=O还原反应的过渡态中存在两种主要轨道相互作用，分别是Si/P=O相互作用与P/Si-H相互作用，其中前者又占据相对主导地位。当质子酸与硅烷结合时，过渡态中的Si/P=O相互作用能被显著加强，导致了反应能垒的降低。此外，不同于一般还原反应的过渡态中电子从还原剂流向底物，在硅烷介导的P=O还原反应决速步中，电子是从底物流向还原剂，这再次体现了Si/P=O相互作用在反应的过渡态中起到的主导作用。
此外，计算表明二甲氧基乙基硅烷介导的P=O还原反应还存在另一种有效的活化模式，即质子酸与硅烷上的OEt取代基发生配体交换，从而产生更加活泼的硅烷物种作为还原剂。值得一提的是，这一反应模式给出了最低的还原能垒。上述所有计算结果均得到了原位NMR实验与APCI-HRMS的验证。
此外，作者还对其它两类代表性硅烷（苯硅烷和三乙基硅烷）介导的P=O键还原反应进行了研究（图2）。结果表明，对于苯硅烷而言，在第一次还原反应后产生的PhSiH2OH可以与酸根结合，从而产生活泼的缺电子硅烷，后者可加速P=O还原反应。对于三乙基硅烷，质子酸无法通过活化硅烷的方式促进P=O键还原，因此该类还原反应通常无法发生。
小结
综上所述，唐叶峰课题组近期在有机膦催化领域取得了一系列重要研究进展。一方面，该课题组首次实现了手性双膦试剂催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应，大大丰富了有机膦催化的不对称反应类型和手性催化剂工具箱，同时也为多种生物碱类分子提供了一种全新的合成策略。另一方面，该课题组与合作者通过计算化学与实验化学相结合的手段，系统全面地研究了质子酸催化、硅烷介导的P=O还原机制，提出了一种全新的P=O还原模式。上述研究成果对于发展新型有机膦催化的不对称反应和高效实用的P=O还原体系具有积极的推动作用。
第一项研究成果由唐叶峰课题组独立完成，课题组已毕业博士研究生杨鸿智和2021级博士生张靖阳为并列第一作者，唐叶峰教授为通讯作者。第二项研究成果由唐叶峰课题组与美国加州大学戴维斯分校的Dean J. Tantillo课题组合作完成，唐叶峰课题组2021级直博生张靖阳与Tantillo课题组直博生Wang-Yeuk Kong为共同第一作者，Dean J. Tantillo教授和唐叶峰教授为通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、清华-丰田联合研究基金和清华大学春风基金的资助。
1. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Chiral Bisphosphine-Catalyzed Asymmetric Staudinger/aza-Wittig Reaction: An Enantioselective Desymmetrizing Approach to Crinine-Type Amaryllidaceae Alkaloids
Hongzhi Yang, Jingyang Zhang, Sen Zhang, Zhengwen Xue, Shengkun Hu, Yi Chen, and Yefeng Tang*
J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI:10.1021/jacs.4c02755
2. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Combined Computational and Experimental Study Reveals Complex Mechanistic Landscape of Brønsted Acid-Catalyzed Silane-Dependent P═O Reduction
Jingyang Zhang, Wang-Yeuk Kong, Wentao Guo, Dean J. Tantillo*, and Yefeng Tang*
J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c02042
课题组简介
唐叶峰，清华大学药学院教授，教育部“长江学者”特聘教授。课题组研究方向为合成化学、药物化学和化学生物学。简而言之，即以具有新颖化学结构和重要生物活性的天然产物和药物分子作为研究对象，通过发展新策略、新反应和新技术，实现目标分子快速高效和多样性合成；在此基础上，围绕上述活性分子开展药物化学和化学生物学研究，以期发现具有应用转化前景的药物或生物工具分子。迄今为止，在本领域重要期刊（如Cell. Res, Acc. Chem. Res., J. Am. Soc. Chem., Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Sci.）上发表SCI论文90篇，获专利5项，参与编写书籍和教材3部。曾获国家自然科学二等奖、广东省科学技术奖励一等奖、中国药学会科学技术奖一等奖、Thieme Chemistry Journals Award、清华-杨森研究员、清华-拜耳研究员及北京市普通高校本科毕业论文优秀指导教师等荣誉或奖励。
https://www.x-mol.com/university/faculty/17925